Protokół suplementacji na lekooporną depresję

ciekawostki ze świata neurodietetyki

Jak wyjaśniałem poprzednio, serotonina powstaje z tryptofanu. Opisałem utrudnienia oraz czynniki sprzyjające jego przechodzeniu przez barierę krew-mózg. Docierając w końcu do mózgu tryptofan ma dwie kluczowe ścieżki przemiany. Życzylibyśmy sobie, aby priorytetem była serotonina. Ale w stanie zapalnym, zwłaszcza przewlekłym, cytokiny zapalne (np. Il-6, IFN czy TNF-α) z najdalszych części organizmu mogą wywołać stan zapalny również w mózgu (tzw. stan neurozapalny). To aktywuje enzym IDO, który przekształca tryptofan w kierunku kynureniny, ograniczając jego dostępność dla serotoniny. To ilustruję na pierwszym diagramie.

Szlaki tryptofanowe w mózgu

Tu są kolejne dwie główne opcje - w zależności od dostępnych kofaktorów i enzymów: albo powstanie neuroprotekcyjny kwas kynureninowy albo neurotoksyczny kwas chinolinowy, który dodatkowo oddziałuje na receptory NMDA, co może zwiększać lęki. Warto dodać, że pośrednie metabolity kynureniny (prowadzące do kwasu chinolinowego) są neurotoksyczne, np. 3-HK może pośrednio uszkadzać neurony dopaminergiczne. Dopamina to neuroprzekaźnik związany z motywacją. Ta często spada w depresji. 3-HK oraz stan zapalny mogą być istotnymi czynnikami zaburzającymi przepływ dopaminy.

Nieszczęsny kwas chinolinowy nie musi być ostatecznym metabolitem tryptofanu w mózgu. Okazuje się (diagram nr 2), że przy dostępności pewnych kofaktorów i enzymów może być dalej przekształcany do pochodnych witaminy B3: NAMN, następnie NaAD, a w końcu do NAD+, czyli substancji biorącej udział w przemianie materii - całkiem korzystna opcja! Jednak ta część szlaku nie jest w mózgu zbyt wydajna (co innego w wątrobie), więc jeśli przemiana zatrzyma się na kwasie chinolinowym, to dość, że mamy deficyt serotoniny, to jeszcze nadmiar toksycznego kwasu.

Opcje dostarczenia witaminy B3 z zewnątrz i zahamowania szlaku kynureninowego

A co gdyby dostarczyć organizmowi bezpośrednio witaminę B3? Czy zmniejszyłoby to aktywność szlaku kynureninowego (skoro daje gotowy produkt), a tym samym zaoszczędziło tryptofan dla serotoniny i zmniejszyło produkcję neurotoksyn? Okazuje się, że tak!

Suplementując gotową witaminę B3 w postaci niacyny dochodzi do jej konwersji do NAMN i dalej w stronę NAD+, co zmniejsza zapotrzebowanie na konwersję tryptofanu w stronę witaminy B3 i zwalnia jego pulę dla serotoniny. Ale cena jest wysoka, bo wymaga to dawek niacyny powodujących uderzenia gorąca (tzw. flush). I tu wchodzi na biało witamina B3 w postaci niacynamidu, który jest wolny od tego efektu. Ten przekształca się do NMN, a następnie do NAD+.

Warto dodać, że kortyzol zwiększa aktywność innego enzymu – TDO, również odpowiedzialnego za produkcję kynureniny - czyli stres też może zmniejszyć produkcję serotoniny. Na dodatek, jak wspominałem poprzednio, wpływa on na produkcję kortykoliberyny, a ona na produkcję kortyzolu. Oba hormony zwiększają rozszczelnienie jelit, co przepuszcza więcej endotoksyn bakteryjnych wywołujących… stan zapalny! I koło się kręci.

Dlatego samo zadbanie o suplementację niacynamidem może w pewnych sytuacjach tylko trochę poprawić nasze samopoczucie. Lekooporna depresja jest często wieloczynnikowa i oprócz stanu zapalnego wynika np. z frustracji potrzeb i nadmiernej aktywacji tzw. sieci domyślnej, odpowiedzialnej za ego, ruminacje itp.

Warto też zauważyć, że suplementacja tryptofanem w takich przypadkach często nie daje poprawy samopoczucia, bo nadwyżka tryptofanu idzie w pierwszej kolejności w stronę szlaku kynureninowego (z 60 mg tryptofanu organizm produkuje ekwiwalent 1 mg witaminy B3).

Poniższy protokół powstał na bazie wstępnych badań, modeli mechanistycznych i nieoficjalnych protokołów leczniczych. Duże dawki niacynamidu mogą wywołać dyskomfort w układzie pokarmowym, w tym biegunkę. Jeśli nie minie ona w ciągu paru dni (należy być na bieżąco w konsultacji z lekarzem lub dietetykiem), to polecam odstąpić od kuracji. Biegunka wywołuje stan zapalny, krytycznie wpływa na skład mikrobioty i może pogorszyć fizyczny i psychiczny stan zdrowia. Równocześnie pierwsze pozytywne efekty pacjenci zgłaszają często już po 1-2 dniach. Z kolei jeśli nie będzie poprawy samopoczucia w ciągu tygodnia, dwóch, szanse, że zadziała później, istotnie maleją. Należy też wziąć pod uwagę, że wysokie i długo przyjmowane dawki niacynamidu mogą obciążać wątrobę, wpływać na glikemię, jak też (to hipoteza) na sirtuiny, a co za tym idzie - obniżać neuroplastyczność i wpłynąć niekorzystnie na długość życia.

Dodam, że już w jelitach czy wątrobie może dojść do produkcji kynureniny, która wraz z tryptofanem i innymi aminokwasami konkuruje o barierę krew-mózg i zwiększa poziom kynureniny w tym ostatnim. Z kolei obecność kynureniny w mięśniach może prowadzić do ich zaniku. Tutaj też możemy zmienić jej szlak – np. przez odpowiedni wysiłek fizyczny aktywując enzym KAT, który przekształci kynureninę w bardziej protekcyjny kwas kynureninowy, co chroni nie tylko mięśnie, ale również mózg (trafi do niego mniej kynureniny).

PROTOKÓŁ SUPLEMENTACJI DLA ZMNIEJSZENIA OBJAWÓW DEPRESJI

Stan zapalny w organizmie wynika z czegoś i jest po coś. Bez stanów zapalnych umieralibyśmy na drobne infekcje. Interwencje objawowe powinny trwać możliwie krótko, bo raczej nie wpłyną na zgaszenie źródła pożaru. Poza tym tak silna suplementacja może wywołać w dłuższym czasie skutki uboczne, nawet te, których wyżej nie wymieniłem. Z tych milszych można spodziewać się zauważalnej poprawy gęstości skóry. Dodam, że należy dobrać ze specjalistą bezpieczne źródła suplementów.

Wielu pacjentów raportuje spadek efektu poniższej suplementacji w ciągu paru tygodni. Dlatego wydaje się ona dobrą, tymczasową opcją na czas kryzysu i jako wsparcie w zmierzeniu się z właściwymi przyczynami choroby.

1. Niacynamid (amid kwasu nikotynowego) 2 x dziennie po 250 mg – bardzo często raportowana jest poprawa właśnie po dawce pół grama na dobę (czasem nawet 1 x 250 mg). Jeśli po tygodniu, dwóch nie będzie efektu, w porozumieniu ze specjalistą dodać trzecią dawkę 250 mg, a jeśli to nie da efektu, to jeszcze 125 mg. Łącznie 875 mg. Mamy amerykańskie i europejskie zalecenia, aby dawka dobowa nie przekraczała 900 mg.

2. Magnez minimum 320-350 mg dziennie. Szlak dla NAD+ zużywa olbrzymie ilości magnezu, co może objawić się niedoborem odczuwalnym np. w skurczach mięśni. Warto zauważyć, że zalecana dzienna suplementacja magnezem wynosi 350 mg dla mężczyzn i 320 mg dla kobiet, dlatego również dawkę magnezu należy skonsultować z lekarzem lub dietetykiem, jak też dobrać jego odpowiednią formę (glicynian, taurynian, jabłczan, cytrynian lub treonian), właściwą dla danej osoby i jej dolegliwości.

3. PLP (inaczej P-5-P, czyli aktywna forma witaminy B6) – wprawdzie główny „bajpas” nie wymaga jej udziału, ale może wspierać enzym KAT w produkcji neuroprotekcyjnego kwasu kynureninowego, zamiast kwasu chinolinowego. Poza tym PLP jest niezbędna do przekształcenia tryptofanu do serotoniny. Zalecana dawka dobowa w UE to 12 mg witaminy B6 łącznie z suplementacji i pożywienia. Nie ma (jeszcze) u nas rozgraniczenia w wytycznych między zwykłą formą B6 a aktywną. Ta druga jest bezpieczniejsza i w USA dopuszcza się 100 mg na dobę. Przy poziomie ok. 50 mg pojawiają się żywe sny.

4. Żelazo. Suplementacja żelaza nie jest konieczna (a nawet ryzykowna, jeśli nie mamy niedoborów) - zachęcam do zadbania o zdrową dietę, która zagwarantuje jego podaż. Warto wziąć pod uwagę, że w stanach zapalnych organizm może obniżyć wchłanianie żelaza, aby nie dokarmiać potencjalnych patogenów. Niestety jest to również strzałem do własnej bramki.

Opcjonalnie: metylowana forma B9 i B12, jeśli mamy niedobory.

Załączony diagram szlaku tryptofanowego to uproszczony schemat na potrzeby niniejszej pracy. Warto zauważyć, że różni się od procesów w wątrobie czy jelitach – w tych ostatnich, jak już wspominałem, bakterie mogą „podkradać” tryptofan i produkować zarówno szkodliwe jak i pożyteczne metabolity. Tutaj też może powstawać lokalna serotonina o działaniu przede wszystkim pod kątem motoryki jelit. Taka serotonina nie przekracza bariery krew-mózg, a w pewnych sytuacjach pośrednio ogranicza poziom serotoniny dla mózgu. Ponadto już w jelitach czy wątrobie może dojść do produkcji kynureniny, która wraz z tryptofanem i innymi aminokwasami konkuruje o barierę krew-mózg i zwiększa poziom kynureniny w tym ostatnim.

Być może w przyszłości opiszę jeszcze inne protokoły.

Legenda: na zielono – kofaktory, na niebiesko – enzymy.

Źródła:

Nichols i wsp., 2013; O’Connor JC i wsp., 2009; Schwarcz i wsp., 2012; Brown i wsp., 2021; Miller, Raison, 2016; Dantzer, 2016; Agudelo i wsp., 2014.